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제목 : 고혈압 치료에서 베타 차단제
      등록일 : 2005-11-23 첨부파일1 :1215689441_p28.pdf 1215689441_p28.pdf

- 자료 제공 -
성균관대학교 의과대학 내과학교실
박승우 교수



교감신경계 수용체
교감 신경계 수용체에는 여러가지 종류가 있는데, phenoxybenzamine 등에 의해 차단 되고, methoxamine 등에 의해 활성화되는 알파 수용체는 말초혈관 수축, mydriasis, pilomotor 근육의 수축 등을 일으킨다. 반면에 propranolol에 의해 차단되고, isopropranolol에 의해 활성화되는 베타 수용체는, 심박수를 증가시키고, 심근의 수축력을 증가시키는 베타 1 수용체와, 기관지와 혈관 평활근을 이완시키는 베타 2 수용체로 나뉜다. 따라서 이들을 차단하면 혈관 수축, 기관지 수축, 맥박수 감소, 심 박출량 감소, 심근 산소 요구량 감소, 그리고 혈압의 감소 등이 나타날 수 있는데, 그 정도는 약의 종류 및 해당 수용체의 종류에 따라 달라진다.

선택성
현재 사용되고 있는 베타 차단제는 여러 종류가 있다.(표 1) acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol 과 metoprolol은 심근과 평활근에 있는 베타 1 수용체의 작용을 억제하는 작용이 더욱 강하며(심장 선택성), 말초혈관과 기관지 평활근에 작용하는 베타 2 수용체에 대한 억제 효과는 적다. 이들 중 심장선택성이 가장 큰 것은 bisoprolol이며, 일반적으로 심장 선택성 약제는 말초 동맥 혈류 혹은 폐환류의 감소가 심장 비선택성 약제에 비해 적으나 그 어느 약도 완전히 심장에만 선택적으로 작용하지는 못한다.

내인성 교감신경 유사작용 (Intrinsic sympathomimetic activity)
베타 차단제의 분류에 있어 수용체에 따른 분류 이외에 내인성 교감신경 유사작용(intrinsic sympathominmetic activity, ISA)에 따라서도 두가지로 분류할 수 있다. ISA의 효과에 대해서는 아직 논란이 많지만, 서맥이 있는 환자에서는 ISA가 있는 베타차단제가 적응증이 된다. 그러나 심근 경색후의 환자의 경우는 ISA가 없는 베타 차단제가 morbidity 와 mortality를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 예를 들면 pindolol이나 acebutolol등은 약간의 내인성 교감신경 유사작용을 가지고 있어, 심 박출량을 감소시키거나 서맥을 유발하지 않으면서 혈압을 강하시킬 수 있다. 이들은 말초혈관 저항에 관한 효과는 적고 베타차단제의 부작용인 손발의 냉감도 그리 흔하지 않다. 따라서 평소 서맥을 가지고 있어 더 심한 서맥이 생길 경우, 해를 입을 수 있는 고혈압 환자나 협심증 환자의 치료에 효과적으로 사용될 수 있으리라 생각된다. 그렇지만 관상동맥질환 환자에 있어서 이 약들의 예방적 효과에 관한 장기간의 추적 연구는 아직 이루어지지 않고 있다.




지질 용해성 (lipid solubility)
베타 차단제의 지질 용해성은 약제에 따라 차이가 있는데, 지질에 용해되는 약들은 혈액-뇌 장벽을 통과하여 중추신경계에 대한 작용이 더 크며 간에서 더 빨리 대사되기 때문에 작용 시간이 비교적 짧다. propranolol과 metoprolol은 지질 용해성이 높은 베타 차단제이다. 반면에 atenolol과 nadolol 등은 지질 용해성이 낮은 약들로서 작용시간이 더욱 길고 중추 신경계에 도달하는 양이 적어 중추 신경계의 부작용은 적고, 서서히 대사되어 신장으로 배설된다.

강압 작용의 기전
교감신경계에 대해서 이해한다 해도, 베타 차단제의 혈압강하 효과의 기전을 완전히 설명하기는 어렵다. 설명가능한 혈압 강하 기전으로는 심 박출량의 감소, 레닌 방출의 억제, 교감신경 신경단위인 뉴론에서 방출되는 norepinephrine의 감소, 그리고 중추 신경계 혈관운동 활동성의 감소 등이 있다. 혈압강하 효과는 모든 베타 차단제가 대동 소이하기 때문에 여러 가지 약들 중 어느 것을 선택할 것인가는 부작용, 작용시간 그리고 내성에 달려있다. 일반적으로 베타 차단제는 휴식 시에도 빈맥이 있는 환자에서 특히 효과적이고 협심증을 동반한 고혈압 환자나 심근경색의 과거력이 있는 고혈압 환자에 우선적으로 사용된다.

베타 차단제의 항고혈압 효과의 증거들
베타 차단제는 이전에는 많은 임상 실험에서 제2단계 치료제로 사용되었으나 Heart Attack Primary Prevention in Hypertension(MAPHY), Medical Research Council(MRC) in Older Patients와 Swedish Trial in Older Patients(STOP) with Hypertension 연구 등에서는 이뇨제를 대체하는 제1단계 약으로 사용되었다. MRC Trial 에서는 이뇨제와 베타 차단제(propranolol), 위약군을 비교하였다. 이 연구에서는 뇌졸중과 cardiac event의 감소는 베타 차단제로 치료한 비흡연군에서 감소하는 것으로 보고 하였다. 그러나 베타 차단제는 관상동맥 질환에 의한 사망률을 예방하는 데는 이뇨제에 비하여 효과가 떨어지는 것으로 판명되었다. 다른 연구인 STOP 과 STOP-2 trial에서는 적극적 치료군에서 위약군에 비해 심혈관계 morbidity와 mortality뿐만 아니라 뇌혈관계 질환의 발생도 유의하게 감소시켰다. 특히 STOP-2에서는 이뇨제/베타 차단제 병합 치료가 뇌졸중이나 관상동맥 질환 등의 경우에 ACE 억제제나 칼슘 차단제와 동등한 효과를 보였다.
베타 차단제는 허혈성 심질환을 기왕에 가지고 있는 환자에서 심근경색의 2차 발생을 감소시키며 고 위험 또는 저 위험 환자 군에 있어서도 다같이 사망률을 줄여준다. 지금까지 알려진 자료의 통합분석(meta analysis)에 의하면 심근경색의 재발이나 전체 사망률은 약 20~30%까지 감소한다. 이와 같은 심근경색 후 환자들에 있어서의 베타 차단제의 긍정적 효과는 허혈성 심장병 환자에서 합병증을 효과적으로 감소시켰다는 일치된 보고가 아직 없는 칼슘 길항제의 경우에 비하면 훨씬 좋은 결과이다. 최근의 연구로 United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS)는 8.4년간 추적관찰을 한 연구로서 II형 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병)환자에서 베타 차단제나 ACE억제제로 혈압이 효과적으로 조절된다면 이들 약이 다같이 심혈관계 합병증을 감소시킬 수 있음을 보여 주고 있다. 또 울혈성 심부전증으로 이미 ACE억제제와 이뇨제로 표준 치료를 받고 있는 환자에 두 가지의 베타 차단제, 즉 bisoprolol과 metoprolol을 투여한 경우 심혈관계 합병증과 모든 원인에 의한 사망률이 감소하였다는 최근 자료는 베타 차단제가 울혈성 심부전증을 갖고 있는 환자에게는 부적절하다는 개념을 불식시키는데 도움이 될 것이다.

부작용
일반적으로 베타 차단제는 내성이 좋으나 특히 다량 사용시에는 심한 부작용을 보이는 환자도 있다.

1. 호흡기
심장 비선택성 베타 차단제는 호흡 곤란이나 폐환류의 감소에 예민한 환자에서는 천식을 유발할 수도 있다. 심장 선택성 베타 차단제, 예를 들면 bisoprolol과 atenolol 등도 폐환류의 감소가 적으나 있기 때문에, 가능한한 천식의 병력을 가진 환자에게는 베타 차단제의 사용을 피하는 적이 좋다.

2. 심장
서맥이 발생하므로, 안정 시 맥박수가 분당 50~55회 정도의 환자에게는 초기 치료제로 베타 차단제를 사용하는 것은 바람직하지 못하다. 또한 심 박출량과 말초 근육의 혈류 감소로 인하여 피로감이 생길 수 있는데, 이 피로감은 육체적 운동에 익숙한 사람들에게는 가장 괴로운 부작용이며 용량을 줄이면 이와 같은 부작용은 감소한다. 방실 전도 속도의 감소로 심장 전도 장애를 악화시킬 수 있으므로 1도 이상의 전도 장애 환자에게는 사용해서는 안된다.

3. 중추신경
피로감이 심 박출량의 감소와 관계되기도 하나, 중추 신경계에 대한 작용의 2차적 영향일 수도 있다. 악몽, 불면증 혹은 생생한 꿈 등이 생길 수 있으며, 우울증도 베타 차단제의 부작용이기는 하나 보통 사용하는 용량에서는 흔하지 않다. 또한 propranolol에 비해 지질 용해성이 적은 atenolol과 nadolol 같은 베타 차단제는 중추신경계에 대한 영향이 더 적다는 자료도 있다. 이뇨제 및 ACE억제제 등과 비교 연구한 자료에 의하면 베타 차단제는 propranolol을 제외하고는 삶의 질에서 별다른 감소를 가져오지 않는다. 다섯 가지의 강압제와 위약을 비교한 연구(Treatment of Mild Hypertension Study, TOMHS)에서 베타 차단제와 이뇨제는 다른 3가지의 약제에 비해 삶의 질을 향상시키는 것으로 입증되었다.

4. 대사 변화
내인성 교감신경 유사작용(ISA)이 없는 베타 차단제를 장기간 복용하면 중성지방이 증가하고 HDL은 약간 감소하며, ISA가 있는 베타 차단제는 이들에 미치는 영향이 적다고 알려져 있으나 임상적인 의미는 아직 확인되지 않고 있다. 이들 베타 차단제들이 심근경색의 재발과 허혈성 심질환 환자의 사망률을 감소시킨다는 것은 알려져 있다. 인슐린 의존성 당뇨병 환자에서 지연성 저혈당증이 생길 수 있다. 혈당치를 엄격하게 조절하면 심혈관계 위험을 줄일 수 있다는 최근의 개념으로 보아 장래에 이와 같은 지연성 저혈당증은 더욱 빈번해 질 가능성이 있으며 이는 베타 차단제를 복용하는 환자에서 더 심해질 수 있다. 더욱이 베타 차단제를 사용하면 인슐린으로 인한 저혈당 증세들이 은폐될 수 있다. 즉 저혈당시 카테콜아민 방출로 오는 수족의 떨림이나 빈맥이 무디게 되거나 없어지게 된다. 그러나 발한(땀)은 감소하지 않는다. 베타 차단제를 복용중인 환자가 인슐린 반응의 일반적 증세가 없이 서맥이 있으면서 혼수 또 반 혼수상태로 응급실로 올 때는 이와 같은 사실을 반드시 유의할 필요가 있다.

5. 신 혈류의 변화
베타 차단제를 복용하는 일부 환자에서 신 혈관의 수축으로 인한 신혈류 감소를 볼 수 있으나 임상적으로 큰 의미는 없으며 atenolol 이나 nadolol을 사용한 예에서는 보고된 것이 없다.

결론
베타 차단제는 고혈압 치료에 있어 일차 선택약 중의 하나로 인정되어 왔으며 환자의 약에 대한 내성도 좋고 단일 치료제로 사용할 때도 환자의 약 40~50%에서 효과를 나타낸다. 흑인에서는 베타 차단제가 이뇨제나 칼슘 길항제보다 효과가 약간 떨어지며 고령자에서는 젊은 층보다 효과가 감소된다고 알려져 있지만, 소량의 이뇨제(hydrochlorothiazide 6.25mg)와 병용하면 모든 환자 군에서 효과가 크며 부작용은 비교적 적다. 이와 같은 복합 처방으로 환자의 약 75~80%에서 혈압을 목표치까지 강하시킬 수 있다. 또한, 베타 차단제는 호흡기 증세(천식이나 만성 폐쇄성 호흡기 질환 등), 심한 서맥이나 심장전도 장애, 또는 심한 말초혈관 질환과 같은 금기가 없는 한, 심근경색 후 환자에게는 반드시 거의 모든 환자에게 사용하도록 권고하는 것이 좋다.

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